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吉利德科学副总裁和抗病毒药物研发总监深度解读瑞德西韦如何治疗病毒性传染疾病

作者:来源:瀚海BioHub发表于:2020-03-31 15:35:50

瀚海BioTalk系列于北京时间3月1日(本周日)上午10点(美西时间2月29日下午6点)为大家转播了吉利德科学两位负责瑞德西韦项目高管——Tomas Cihlar博士和Danielle Porter 博士专业学术讲座“广谱抗病毒药物瑞德西韦治疗高爆发率的病毒性传染疾病解读”。

主讲人介绍

Tomas Cihlar 博士:  
Tomas Cihlar博士是吉利德公司病毒学副总裁,负责协调临床前抗病毒研究,包括有关HIV、HBV、呼吸道病毒和新兴病毒等。其在位于捷克共和国布拉格有机化学与生物化学研究所(IOCB)荣获生物化学博士学位后加入吉利德。多年来,其为吉利德多种抗病毒产品(包括所有吉利德HIV药物及其组合)的开发和监管批准做出贡献。曾担任吉利德公司瑞德西韦研发项目负责人,也曾在国际抗病毒研究学会担任理事。

Danielle Porter 博士:
Danielle Porter博士是吉利德公司病毒学总监。其在达特茅斯学院(Dartmouth College)取得生物学学士学位,并在哈佛大学取得病毒学博士学位。在诺华公司和劳伦斯利弗莫尔国家经验室工作若干年后,其于2010年加入吉利德公司。在吉利德公司期间,从事新型HIV和RSV疗法以及新兴病毒性疾病的临床试验,最近,Danielle Porter博士一直领导瑞德西韦的非临床研究计划。瑞德西韦在刚果民主共和国进行了针对急性埃博拉病毒感染病症的研究,目前正在中国开展针对2019-nCoV疗效的临床研究。

 




讲座答疑

Q瑞德西韦在埃博拉的临床试验中治疗效果比抗体要低,背后的原因是什么?(To Dr. Tomas Cihlar)

A这是基于非人灵长类动物实验的结果,虽然也有一定可能瑞德西韦在人体治疗效果比较好。埃博拉是一种系统性感染,不像冠状病毒。它真的很快扩散到多个组织中,会产生比较高滴度的病毒,产生的大量抗原如固体糖蛋白会引发身体炎症,并造成心血管系统的损伤。瑞德西韦仅对病毒的部分复制过程起到抑制作用,而抗体能够靶向病毒和其产生的固体糖蛋白,能中和病毒也能够消除病毒血症,因此效果更好。但我们认为在病毒大量复制的感染期,瑞德西韦能够有效抑制病毒的积累,但把握病毒感染的这一窗口期也是件非常有挑战的事情。
目前,我们也在焦急等待瑞德西韦对新型冠状病毒的下一步临床试验的结果,我们知道这与埃博拉病毒是完全不同的试验。新冠病毒主要分布在呼吸道,病毒的致死率远远低于埃博拉病毒,埃博拉病毒在刚果刚刚爆发时致死率达到了65%-70%。我们对瑞德西韦治疗新冠病毒抱有信心。

Q我们是否在拿到数据的几天之后还持续进行了监测,是否有病情的反弹?(To Dr. Danielle Porter)

A目前我们还没有在动物实验中看到病情的反复,抗病毒药物在起效后多久会产生抗药性目前也尚不清楚。在目前的动物实验中,我们没有监测到瑞德西韦的抗药性,到目前为止,我们还没有在任何动物模型中检测到任何耐药性。我们已经对一种冠状病毒和大多数肝炎病毒做了体外抗性筛选。在病毒23代传代后,当瑞德西韦存在时,我们确实在实验中发现了两种耐药突变。耐药基因的突变是一个相当长的时间,产生了大约5倍的抗药性,这种程度的抗药性并不太强。某些产生突变的病毒的毒力降低,比如在小鼠模型中,突变病毒呈现出的感染能力较低。

Q在动物实验中,为什么使用了CES 1基因敲除鼠?(To Dr. Danielle Porter)

A   CES 1基因敲除鼠,即羧酸酯酶敲除小鼠。羧酸酯酶是一种存在于老鼠等啮齿动物身上的酶,而不存在于人类身上。这种酶倾向于降解核苷类似物,如瑞德西韦。因此,为了获得足够的药物水平和疗效模型,我们必须使用特定的敲除动物模型,使得从代谢水平上瑞德西韦不会受到这种酶的影响。在MERS模型中,我们实际上需要加入人的MERS受体dpp4,而且这些是羧酸酯酶敲除的人dpp4,建立的模式老鼠才会对MERS病毒敏感。

Q基于目前疫情爆发的急迫状态,我们是否在瑞德西韦治疗新冠病毒的数据和监督委员会,他们能否决定提前结束临床让药物上市?(To Dr. Tomas Cihlar)

A数据监测和药物安全委员会是独立的机构,他们会对目前的情况和临床情况做综合的判断。

Q核苷类药物最重要的就是其靶向性,瑞德西韦的靶向性怎么样?(To Dr. Danielle Porter)

A我们通过实验验证了,能够有效靶向病毒复制酶,同时不对人体的DNA复制酶起作用,因此不会出现脱靶或是细胞毒性的情况。

Q瑞德西韦在治疗其他病毒方面有哪些应用呢?(To Dr. Tomas Cihlar)

A瑞德西韦具有一定的广谱抗病毒活性,它对RNA病毒有一定的抑制效果,对DNA病毒和逆转录病毒都没有效果。瑞德西韦对丙肝病毒不是很有效,但是对大部分副黏病毒科和几乎所有冠状病毒科病毒都有很好的抑制作用,我们也正在探索瑞德西韦的适应症拓展情况,收集可能的临床前数据。

Q吉利德以开发口服药物闻名,为什么不把瑞德西韦开发为口服而是选择注射液呢?(To  Dr. Tomas Cihlar)

A首先从制备角度来说,静脉注射是最容易开发的给药方式。其次,急性感染患者容易出现胃肠道紊乱的症状,有可能会影响口服制剂的吸收。因此对于特定病毒的感染人群,静脉注射是最好的方式。而且对于特定的分子由于其本身的特性只能用静脉注射的方式进行给药。我们当然正在研究可能含有新分子的其他选择,这些新分子可能有助于更好的给药途径,或者更容易实现预防和治疗的给药外目标,其中包括口服鼻内或吸入,但这尚需时日。这也是我们未来改善产品的一个方向。

Q如果我们想发现一种新的抗病毒药物来对抗新型冠状病毒,体外实验的建议是什么?(To  Dr. Danielle Porter)

A由于埃博拉病毒是一种烈性感染病毒,因此瑞德西韦对埃博拉病毒的活性检测是通过合作的方式完成的,我们还没有能力操作传染性的埃博拉病毒。目前每个研究人员都尝试获得新型冠状病毒的临床分离株,但我们知道人们正在尝试制作一个共同的病毒序列,甚至我们可以尝试使用SARS的聚合酶序列整合嵌合体病毒,这是一种发现类似瑞德西韦药物的策略,因为这些病毒需要一定程度的遏制。当然这也取决于在寻找药物发现的实验室的设置和保护措施。





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